李小梅 刘端褀
（北京军区总医院干三科； 专家组，北京100700 ）
众所周知，多数癌性疼痛可经规范的镇痛药物及辅助治疗手段得以满意控制，但也应看到仍有少部分癌痛患者不能从常规镇痛治疗获益，临床上把此类疼痛称之为“难治性癌痛”或“复杂性癌痛”。这类疼痛不仅是镇痛治疗时临床医生面临的难题，也是进一步提高癌症整体镇痛治疗水平的瓶颈。曾有学者感叹：“没有哪一种痛苦如同难治性疼痛那样令患者痛不欲生的了”。因此，对这类疼痛的有效治疗，正是医学人道主义精神在当代的体现。
本文回顾近年难治性癌痛临床诊治的有关进展，并结合临床镇痛经验对其主要成因及治疗策略进行探讨，以期有助于临床镇痛治疗和无痛病房建设。
一、概念演变与释义
尽管至今尚无疼痛专业组织为“难治性疼痛”和“难治性癌痛”下定义，他们目前还不是正式的疼痛医学专业词汇；但它们却是临床科室特别是肿瘤科和疼痛科的常用词汇，代表着一类临床常见的疼痛，在镇痛领域正越来越多的被临床医生采用。在英文中，难治性疼痛多用“intractable pain”或“refractory pain”表示。有文字记载的“难治性疼痛”一词最早可追朔至圣经，用来形容被拷打之后难以承受的疼痛；首次在医学镇痛领域的应用则是在二战期间，用来描述英国士兵战伤时，因疼痛需长期、甚至终生进行吗啡治疗的一种疾病状态。1988 年，全球第一部有关难治性疼痛的国家法规由美国联邦立法机构颁布，其目的是确保医生在治疗难治性疼痛时有合法的途径处方阿片类药物。1989年，美国得克萨斯州立法会颁布“难治性疼痛治疗法”，成为第一个为难治性疼痛立法的州政府；这一法律颁布之后即受到普遍关注和认可，美国相继有几个州都批准了同样的法案。在这些法律和法规中，难治性疼痛被定义为“病因难以去除或治疗、经恰当的镇痛治疗仍不缓解的疼痛”。
医学史中反复出现过这样的现象：一个医学名词的演变能折射历史的进程和文明的发展。“难治性疼痛”一词的出现及其内涵的演变，正随着人们对疼痛的深入理解而渐被接受和重视。从初次的描述性表达，到为其专门立法，再随着临床重视度的逐渐增加而成为一个独立的研究课题和业内同行关注的焦点，这一历程折射出的恰恰是人类文明的进步和现代医学的发展。
现在，我们对疼痛机制的了解逐渐增多，对难治性疼痛的概念理解也更趋一致。人们普遍认为难治性疼痛是指：“致疼痛的病因难以祛除或不能治愈，采用最佳镇痛药物治疗仍不能缓解的重度疼痛”；难治性癌痛的释义则可类推为：“发生在癌症患者的，可能与癌灶直接、间接相关的难治性疼痛”。
在癌性疼痛领域，难治性癌痛一般被约定为按照WHO 三阶梯镇痛原则治疗后仍不能有效控制的癌痛。虽然WHO三阶梯镇痛指南并未直接采用“难治性癌痛”一词，但是在其文字叙述中可以看到这样的描述：“按照三阶梯镇痛方法，在恰当的时间采用适合的药物和剂量给患者止痛是廉价且有效的，可缓解80% ~ 90% 的癌痛；当癌痛经药物治疗不能完全缓解时，对有关神经的外科介入治疗可能改善疗效”。这一药物治疗有效率的估计值和文献中对难治性癌痛发病率的描述相吻合，例如，不同综述性文献中报告的难治性癌痛的发病率在10% ~20%之间[1,2]。
无论是难治性疼痛还是难治性癌痛，如不能有效治疗则不仅会让患者饱受痛苦，严重影响生活质量，还会对躯体的心血管系统、神经系统和肾上腺皮质激素的分泌产生影响；可导致血压升高、心率加快，增加心血管并发症的患病风险。肾上腺皮质激素分泌异常可导致免疫功能受抑制、骨丢失、重度乏力、营养不良、肌肉萎缩等不良后果。难治性疼痛患者中，异常心理状态很常见，如无望、无助、焦虑和抑郁等，可导致自杀。人们据经验推测，难治性疼痛增加了患者的早死几率，缩短了生存期，但事涉伦理，难有设计严密的针对性研究提供确切的数据支持。
二、诊断和治疗
尽管难治性癌痛仅占癌痛患者的10% ~ 20%，但镇痛治疗时难治性癌痛对医生的困扰超过其他疼痛的总和，成为医生、患者共同面临的棘手问题。对难治性疼痛的处理水平，能比较客观、真实的反映医生或医疗机构的整体癌痛控制水平。只有熟练掌握难治性疼痛和难治性癌痛的诊断和治疗，才能成为合格的专科医生。
( 一) 诊断
1. 一般认为，难治性疼痛包括如下4 个主要特征：①持续性疼痛；②疼痛程度为重度；③导致运动受限；④影响了血压、心率、肾上腺皮质激素分泌和神经系统功能。
在临床评估和诊断时，如患者存在明确的不可祛除或不能治愈的导致疼痛的病因，又同时具备上述4个特点时，方可确立诊断。
2. 在临床上，难治性癌痛至少包括以下两类疼痛：
( 1 ) 常规给药途径下，镇痛药物治疗有效；但因不能耐受的副作用导致增量困难，使疼痛不能完全缓解；常需采用中枢（鞘内或硬膜外）给药途径镇痛。
( 2 ) 部分神经病理性疼痛（并非全部），多为肿瘤浸润或压迫神经所致的癌性神经病理性疼痛。
在癌痛治疗领域，神经病理性疼痛是最常见的难治性癌痛；有些医生把难治性癌痛等同于癌性神经病理性疼痛，这一理解存在一定片面性。化疗药物所致的周围神经病理性疼痛也是临床常见的癌性神经痛类型，好发于接受神经毒性化学药物治疗的患者。这类疼痛多呈弥散分布，主要见于四肢末梢，可通过低剂量阿片类药物、辅助镇痛药物以及康复治疗等得以有效控制，不属于难治性疼痛范畴。
鉴于难治性疼痛的病因复杂，需要一定的专科知识和临床经验积累后才能做出比较准确的诊断，因此，此类疼痛一般需疼痛专科医生行全面的疼痛评估，并参考肿瘤科医生的意见后谨慎做出诊断，肿瘤专科医生不宜轻易诊断。
( 二) 治疗
绝大多数难治性癌痛需要介入治疗才能有效缓解。介入镇痛技术已有百年历史，最初是从神经阻滞技术发展而来。随着影像学、微创技术的快速发展，介入镇痛治疗癌痛已经从单纯的神经阻滞发展到介入治疗时代。采用介入技术治疗难治性癌痛时，除了考虑神经传导伤害性刺激通路阻断外，有时还需要对肿瘤给予相应的微创治疗，以达到减少神经损伤、提高镇痛效果、延长镇痛时间和改善肿瘤患者生活质量的目的。
从总体上看，疗效比较确切的介入治疗技术大致分为3 类：
1. 针对疼痛病因的介入治疗
指对有关神经的阻滞或损毁治疗以及对压迫神经的肿瘤病灶进行治疗。近年，介入治疗已成为治疗疼痛的主流方法。其特点是创伤小，风险低，成功率高。临床较常采用的介入治疗包括：神经或神经丛的阻滞和损毁治疗、椎体转移病灶的成型技术和放射性粒子植入技术等[3，4]。
尽管这一治疗有效，但也存在局限性。首先，难治性癌痛多见于终末期肿瘤患者，在这一患者人群中能耐受介入治疗的比例较低；其次，介入治疗导致的神经损伤多不可逆，存在较高的手术并发症和疼痛复发率；最后，与一般难治性疼痛患者相比较，难治性癌痛患者的生存预期多比较短；所以欲行介入治疗，还要仔细权衡治疗费用与获益比。
2. 鞘内植入药物输注系统（implantable drug deliverysystem，IDDS）
近20 年，IDDS 越来越多地用于难治性疼痛的治疗。这一治疗方法有效率高、创伤小，避免了神经损毁治疗对神经功能的不可逆性损伤；常用的药物包括吗啡、氢吗啡酮、芬太尼、齐考诺肽、可乐定、舒芬太尼、安非拉酮、罗哌卡因等[5]。
IDDS不仅改善难治性癌痛的镇痛效果，提高了患者的生活质量，还可延长生存期。由Smith 等[6]美国学者完成的一项 RCT 研究：把202 例难治性癌痛患者随机分为两组：一组接受全面的内科镇痛治疗，另一组采用IDDS 给药联合内科治疗；结果发现，6 个月后IDDS组患者的生存率为53.9%，而另一组则为37.2%（p = 0.06）。
尽管 IDDS 存在上述优点，但因其价格昂贵，所以术前需仔细评估患者的全身情况、合并症，尤其是预期生存，并需充分尊重患者的治疗意愿。IDDS需要在有一定资质的医疗机构内开展，需接受过有关培训的疼痛专科医师施行，目前尚未普遍用于难治性疼痛的治疗。
3. 神经调控技术
脊髓和周围神经电刺激技术缓解疼痛的临床实践始于上世纪60 年代中期，尽管对其镇痛机制的研究很多，但目前尚无一致的意见。有关该技术的有效率的文献报告比较一致，对于内科治疗或介入治疗失败的难治性疼痛患者，疼痛缓解率约为50%左右。随着技术的进步和相关设备的改进，预期这一治疗的有效率会更高[7]。
尽管如此，因其作用机制尚不清楚，临床医生尚不能准确的筛选适宜的患者，加之技术的普及程度不高；所以目前采用神经调控技术止痛的临床研究不多。
应强调的是：虽然介入治疗是难治性癌痛的重要治疗手段，但仅采用这一手段并不能缓解所有患者的疼痛；无论患者是否接受了介入治疗，都不能忽视以阿片类药物为基础的镇痛药物的无创性治疗；介入治疗有助于降低患者的阿片类及辅助镇痛药物的使用剂量，改善镇痛效果。在辅助镇痛药物中，抗抑郁药、抗惊厥药，尤其是肌松剂常与阿片类药物联合使用。肌松剂不仅能缓解肌肉痉挛性疼痛，还有降压作用，因此对难治性癌痛患者的血压升高有控制作用。
三、我国难治性癌痛治疗的现状与改进策略
难治性癌痛的诊断与治疗既是一个专业性很强的学术问题，更是反映各个医疗机构整体医疗水平的一扇“窗”，透过这扇窗，我们能够比较客观地了解医疗机构的资源配置、服务水平和人文理念。
自上个世纪末，我国对肿瘤患者癌痛和生活质量的关注逐渐增多，科学的镇痛观念在各级医疗机构正逐步普及；其得益于WHO 三阶梯止痛原则和NCCN 指南等在我国的普及。我国医务人员在积极的镇痛实践中积累了经验，癌痛的整体治疗水平显著提高。但是，难治性癌痛的诊治仍然是我国癌痛治疗的一个“软肋”，还有诸多需要改善之处。
( 一) 关于诊断
从本质上看，难治性癌痛是指疼痛的病因难以去除、内科最佳镇痛药物治疗仍不能满意缓解、需介入治疗缓解的一类癌痛。因“最佳”是一相对概念，没有客观的评价标准，且不同医疗机构现有的条件和医生的镇痛经验存在较大差异，这使难治性癌痛的诊断存在很多不确定性因素。“误诊”和“漏诊”是难治性癌痛诊断时要尽量避免的。
目前，临床医生对癌痛的重视程度增加，对难治性癌痛的关注度也在逐渐增多；但姑息镇痛的理论知识和临床经验相对欠缺，“最佳”内科治疗的水平还比较低，临床上误将一般性癌痛诊为难治性癌痛的情况并不少见，因此，要减少“误诊率”，最根本的解决办法是提高癌痛的整体内科治疗水平。
在全球范围内，对癌痛的评估普遍不足，对难治性癌痛的评估更是如此，“漏诊”现象并不少见。相对于一般性癌痛，难治性疼痛的诊断更需足够的疼痛专科知识，这对从事肿瘤放化疗临床工作的专科医生来说是困难的。有些医生把难治性癌痛简单的理解为“我没有控制住的疼痛”或“癌性神经病理性疼痛”，对介入治疗的时机、适应证、主要技术并不十分了解；其后果是延误了难治性癌痛的诊断。这不仅使部分患者失去了治疗机会，还缩短了其生存期，提高了治疗成本，增加了患者的身心痛苦和治疗的难度。减少漏诊的关键是完善疼痛的专科会诊机制和多学科协作机制。
( 二) 内科治疗难治性癌痛面临的困难与应对策略
难治性癌痛的内科治疗是相对于有创介入治疗而言，指以无创性药物治疗为主导的全面的镇痛治疗。笔者认为当前我国难治性癌痛的内科治疗领域面临如下任务。
1. 亟待建立一支疼痛及姑息镇痛治疗的专业队伍
在许多发达国家以及我国的香港、台湾地区，姑息医学已经成为正式的医学专业：有姑息医学的基础教育和继续教育的规划和实施细则；具备姑息专业人才的培养和考核制度；已在各级医疗机构内建立并逐步完善了以姑息专科医生为主导的姑息医学服务网络。大多数疼痛患者都接受了专业的、全面的疼痛评估和治疗常识的普及；癌痛患者的镇痛治疗，尤其是难治性或复杂性疼痛控制，都是在姑息专科医师的直接参与或指导下完成的。
相比之下，姑息医学在我国大陆尚未成为一门独立的医学专业，姑息医学服务的专业团队尚在某些医疗单位筹建之中。肿瘤专科医生在繁忙的工作中，凭借个人零散、不系统的镇痛和症状控制理论和临床经验，抽出时间治疗患者的疼痛。这种非专业的治疗效果与专业的团队相比，必然存在一定差距，对难治性癌痛的治疗尤甚。可喜的是，2007 年国家卫生部批准在二级以上医疗机构内设置疼痛诊疗项目，最近几年，疼痛科及疼痛专科医师队伍相继建立，并逐步建立了专业和专科医师的发展和培养体系，这对改善难治性癌痛的治疗无疑会产生强大的推力。
与姑息医学的专科医生相比较，疼痛专科医生更擅长难治性疼痛的介入治疗，但也相对缺乏疼痛的内科综合治疗和其他症状控制的理论基础和临床实践，需要通过系统的疼痛专科医师培训项目和落实继续教育项目而逐步解决。
有些医院在癌痛的临床实践中体会到：在现有医疗架构内建立常态化的肿瘤、疼痛、心理、康复、影像等专科医师的合作机制，不仅能改善癌痛及难治性癌痛的诊治水平，有益于患者，更重要的是还能增进各专业医生之间的相互学习和借鉴，对医生临床能力的提高有积的促进作用。在现有条件下，这一做法既不增加人员编制，又不增加设施投入，十分可行。
2. 加强从业医生的培训，快速提高难治性癌痛内科治疗水平
事实上，掌握癌痛的内科药物治疗是肿瘤科、疼痛科医师需要掌握的基本功。要在较短时间内降低难治性癌痛的“误诊率”，提高治疗水平，首先应提高镇痛药物副作用的防治水平和癌性神经痛的诊治水平。
尽管近年临床医生对这两方面的重视度都已显著提高，但仍不尽如人意，主要原因是培训及继续教育项目尚不规范，也未形成体系和规模。该领域涉及的理论知识纷繁复杂，不能一蹴而就，但也并非无章可循，要把介入治疗的主要技术手段做为重点，学会掌握难治性疼痛的介入治疗的时机及适应证。
如果临床医生能在已经积累的镇痛经验基础之上，拓展疼痛诊疗的基本原则至其他症状控制，再借鉴有关的姑息或症状控制指南，有望在较短时间内全面提高整个姑息治疗水平。
3. 从政策和制度上保障镇痛药物的供应
与发达国家相比，目前我国无论是阿片类药物还是其他辅助或协同镇痛药物，都面临着剂型、药物种类不能满足临床需求的情况，这有时甚至成为难治性癌痛治疗的唯一限制性因素。从政策和制度上保障镇痛药物的供应，避免人为因素干扰或阻碍镇痛治疗是镇痛领域一项长期、经常性的工作。
四、关于介入治疗
在我国，疼痛专科为主导的微创介入治疗将成为难治性癌痛的主要治疗模式。现阶段面临的主要任务是，尽快完善各项介入技术的临床操作规范和质量评价体系、加快专科医师的技术培训，以适应迅速发展的介入镇痛的需要。
参考文献
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2 、Deer TR, Smith HS, Burton AW, et al. Comprehensive consensus based guidelines on intrathecal drug delivery systems in the treatment of pain caused by cancer pain. Pain Physician, 2011, 14: E283 ~ 312.
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4 、O’Neill SB, O’Connor OJ, Ryan MF, et al. Interventionalradiology and the care of the oncology patient. Radiol Res Pract, 2011, 2011: 160867.
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